Desarrollo de nuevos generadores de oxígeno singlete basados en BODIPYs: aproximación a nuevos agentes para terapia fotodinámica

La Tesis Doctoral titulada ¿DESARROLLO DE NUEVOS GENERADORES DE OXIGENO SINGLETE BASADOS EN BODIPYs. APROXIMACIÓN A NUEVOS AGENTES PARA TERAPIA FOTODINAMICA está dirigida al diseño y síntesis de nuevos sistemas basados en BODIPYs con propiedades fotofísicas optimizadas para la generación de oxígeno singlete.Los 4,4 difluoro 4 bora 3a,4a diaza s indacenos "BODIPYs" constituyen un emergente área de investigación que ha experimentado un desarrollo exponencial en las dos últimas décadas debido a sus buenas y fácilmente modulables propiedades fotofísicas y a sus numerosas e importantes aplicaciones.La Tesis está dividida en 6 capítulos. En el primero de ellos se hace una introducción general y un breve resumen de los antecedentes más relevantes relacionados con el objetivo de la misma. El segundo capítulo recoge los objetivos propuestos. En el Capítulo 3 se estudia una serie de nuevos BODIPYs halogenados. A continuación, se realiza un estudio sobre la influencia de la naturaleza de los sustituyentes -donadores o atractores de electrones- en posición meso del cromóforo, así como la influencia de la sustitución por un heteroátomo en las posiciones 3 y ó 5 y la extensión de la conjugación en dichas posiciones del BODIPY. Finalmente, se describe la obtención de 2,6, diyodoBODIPYs con grupos estirilo en posición meso a través de una reacción de Knoevenagel, constituyendo los primeros ejemplos de este tipo de compuestos descritos en la bibliografía. En los Capítulos 4 y 5 se aborda la obtención de BODIPYs que no presentan átomos de halógeno en su estructura, para evitar el denominado fenómeno de toxicidad oscura que se asocia a la presencia de halógenos como átomo pesado. En este contexto, se han sintetizados dímeros ortogonales de BODIPY y nuevos híbridos metal BODPY en los que se ha modificado la unión entre el centro metálico y el BODIPY. La mayor parte de estos derivados han resultado ser excelentes generadores de 1O2.El último capitulo es consecuencia de algunas de las reacciones implicadas en el desarrollo de este trabajo. En la primera parte del mismo se ha llevado a cabo un estudio sobre la reacción de Knoevenagel en derivados de esta familia con un grupo metilo como sustituyente en posición meso, obteniéndose conclusiones realmente sorprendentes e interesantes. La segunda parte es consecuencia directa de los resultados obtenidos en el estudio anterior, consiguiéndose mediante litiación selectiva, acceder a nuevos sustratos 8 funcionalizados, difíciles de obtener por los métodos habituales. Se ha llevado a cabo el estudio de la reacción de Vilsmeier. Haack, sobre diferentes BODIPYs, permitió acceder a una serie de nuevas enaminas, dienaminas y aldehídos, intermedios útiles para posteriores funcionalizaciones. En la última parte de este capítulo se ha desarrollado un estudio de la reacción de Negishi sobre el núcleo de BODIPY. Los resultados obtenidos demuestran que la reacción es general para la obtención de alquilBODIPYS y puede aplicarse, además, para la obtención de alquenil y alquinilBODIPYs.Finalmente, indicar que se ha realizado un estudio preliminar de fototoxicidad de tres de los derivados obtenidos y los resultados han sido prometedores

AcetylacetonateBODIPY-Biscyclometalated Iridium(III) Complexes: Effective Strategy towards Smarter Fluorescent Photosensitizer Agents

Biscyclometalated IrIII complexes involving boron-dipyrromethene (BODIPY)-based ancillary ligands, where the BODIPY unit is grafted to different chelating cores (acetylacetonate for Ir-1 and Ir-2, and bipyridine for Ir-3) by the BODIPY meso position, have been synthesized and characterized. Complexes with the BODIPY moiety directly grafted to acetylacetonate (Ir-1 and Ir-2) exhibit higher absorption coefficients (ϵ≈4.46×104 m−1 cm−1 and 3.38×104 m−1 cm−1 at 517 nm and 594 nm, respectively), higher moderate fluorescence emission (φfl≈0.08 and 0.22 at 528 nm and 652 nm, respectively) and, in particular, more efficient singlet oxygen generation upon visible-light irradiation (φΔ≈0.86 and 0.59, respectively) than that exhibited by Ir-3 (φΔ≈0.51, but only under UV light). Phosphorescence emission, nanosecond time-resolved transient absorption, and DFT calculations suggest that BODIPY-localized long-lived 3IL states are populated for Ir-1 and Ir-2. In vitro photodynamic therapy (PDT) activity studied for Ir-1 and Ir-2 in HeLa cells shows that such complexes are efficiently internalized into the cells, exhibiting low dark- and high photocytoxicity, even at significantly low complex concentration, making them potentially suitable as theranostic agents. © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinhei

Exploring the Application of the Negishi Reaction of HaloBODIPYs: Generality, Regioselectivity, and Synthetic Utility in the Development of BODIPY Laser Dyes

The generality of the palladium-catalyzed C–C coupling Negishi reaction when applied to haloBODIPYs is demonstrated on the basis of selected starting BODIPYs, including polyhalogenated and/or asymmetrical systems, and organozinc reagents. This reaction is an interesting synthetic tool in BODIPY chemistry, mainly because it allows a valuable regioselective postfunctionalization of BODIPY chromophores with different functional groups. In this way, functional patterns that are difficult to obtain by other procedures (e.g., asymmetrically functionalized BODIPYs involving halogenated positions) can now be made. The regioselectivity is achieved by controlling the reaction conditions and is based on almost-general reactivity preferences, and the nature of the involved halogens and their positions. This ability is exemplified by the preparation of a series of new BODIPY dyes with unprecedented substitution patterns allowing noticeable lasing properties

Singlet Fission Mediated Photophysics of BODIPY Dimers

The photodynamics of an orthogonal BODIPY dimer, particularly the formation of triplet states, has been explored by femtosecond and nanosecond transient absorption measurements. The short time scale data show the appearance of transient features of triplet character that, according to quantitative analysis of their intensities, account for more than 100% of the initially excited molecules, which reveals the occurrence of a singlet fission process in the isolated dimers. The formation rate of the triplet correlated state 1(TT) is found to depend on the solvent polarity, pointing to the mediation of a charge transfer character state. The dissociation of the 1(TT) state into pairs of individual triplets determines the triplet yield measured in the long time scales. The kinetic model derived from the results provides a comprehensive view of the photodynamics of BODIPY dimers and permits rationalization of the photophysical parameters of these systems

Controlling Vilsmeier-Haack processes in meso-methylBODIPYs: A new way to modulate finely photophysical properties in boron dipyrromethenes

In the herein work we report the fine and selective control of competitive processes when submitting meso-methylBODIPYs to Vilsmeier-Haack reaction conditions. These competitive processes generate BODIPYs with opposed photophysical properties, from highly fluorescent dyes enabling laser emission, to non-fluorescent singlet-oxygen photosensitizers. The synthetic control is exerted on the basis of the structure of the starting BODIPY, as well as the electrophilic character (hard or soft) of the formylating reagent